来自变形虫的大麻素：生产活性THC化合物的新工艺
由显微镜拍摄的盘基网柄菌照片
单细胞变形虫盘基网柄菌可以形成多细胞联合并形成释放孢子的子实体。图片来源：Falk Hillmann / Leibniz-HKI
位于德国耶拿的莱布尼茨天然产物研究和感染生物学研究所 - Hans Knöll 研究所 (Leibniz-HKI) 的一个研究小组开发了一种在变形虫中生产复杂天然产物的新方法。这些聚酮化合物包括各种抗生素，还包括橄榄酸，一种草本活性成分四氢大麻酚 (THC) 的前体。
聚酮化合物是具有广泛治疗应用的天然产物。其中包括膳食补充剂、各种抗生素（如红霉素）和一种关键的大麻素前体：橄榄酸。它是合成四氢大麻酚 (THC) 所必需的。这种精神活性物质的医学用途正在得到深入研究，它已经被用于缓解神经系统疾病和疼痛等疾病。
THC 是大麻植物中的天然成分。“然而，从大量物质中分离出纯 THC 是非常复杂的，”Leibniz-HKI 初级研究小组“微生物相互作用进化”的负责人、该研究的共同负责人 Falk Hillmann 说。另一方面，四氢大麻酚的化学合成昂贵且收率低。这就是为什么他和一个团队正在研究如何通过生物技术有效地生产这些植物物质。
“到目前为止，主要使用大肠杆菌或酿酒酵母等细菌，但它们都不是天然产物的本地生产者，”合作的初级研究小组“微生物天然产物合成的生物砖”负责人 Vito Valiante 解释说。莱布尼茨-HKI。因此，需要大量的遗传修饰才能在这些经典模式生物中进行合成。因此，研究小组正在寻找替代方案。一个有希望的候选者是变形虫盘基网柄菌，它已经拥有许多用于生产聚酮化合物等天然产物的生物合成基因。“仔细研究这些基因，我们注意到有些基因与植物生物合成基因具有高度相似性，”第一作者克里斯汀·雷默 (Christin Reimer) 说，她正在攻读博士学位。
为了测试D. discoideum是否适合作为生物技术生产的底盘有机体，研究人员首先让变形虫生产食品补充剂白藜芦醇，也是一种聚酮化合物。之后，他们将产生 THC 前体橄榄酸的植物酶整合到变形虫的基因组中。然而，仍然需要添加化学前体来实现合成。
为了避免这种情况，研究人员利用阿米巴的天然特性，将植物酶与阿米巴酶结合起来。“变形虫能够直接在现场生产所需的前体，即己烷装置，”Hillmann 解释说。因此，研究小组成功地生产出一种功能性的跨界杂交酶，该酶无需任何其他添加剂即可生产橄榄酸。
Reimer 说： “通过我们的研究，我们已经表明，变形虫盘基网柄菌可以用作聚酮化合物天然产品的生物技术生产平台。” 研究人员已经为该工艺申请了专利，并正在努力不断改进它。“我们的下一个目标是插入仍然缺失的两种酶，以便能够在变形虫中产生最终产品 THC，”Hillmann 说。
此外，Leibniz-HKI 生物试验工厂的一个团队也参与了这项研究。Johann Kufs 是该研究的共同第一作者，与 Reimer 一起负责开发和优化工业应用的合成工艺。
参考文献：
Christin Reimer、Johann E. Kufs、Julia Rautschek、Lars Regestein、Vito Valiante 和 Falk Hillmann 于 2022 年 1 月 6 日，Nature Biotechnology撰写的“设计用于生物合成大麻素前体和其他聚酮化合物的变形虫盘基网柄菌” 。DOI: 10.1038/s41587-021-01143-8
这项工作得到了图林根州研究小组计划的支持，并得到了欧洲社会基金以及德国联邦教育和研究部 (BMBF) 的资助——其中包括“GO-Bio initial”的一部分程序。