RNA结合蛋白：难治性乳腺癌的分子靶向治疗
使用人类细胞系和在小鼠中生长的肿瘤的研究提供了早期证据，表明抑制RNA结合蛋白（一个以前被忽视的分子家族）可能为治疗某些癌症提供一种新方法。
在癌症研究中，一个共同的目标是找到一些关于癌细胞的东西——某种分子——驱动它们的生存能力，并确定该分子是否可以被药物抑制，从而阻止肿瘤生长。更好的是：该分子不存在于健康细胞中，因此它们不会受到新疗法的影响。
这种被称为分子靶向癌症治疗的方法已经取得了很大进展。目前的一些癌症治疗药物会抑制过度活跃的酶，从而使细胞增殖、扩散和存活超出其正常水平。挑战在于，许多已知的癌症驱动分子是“不可治疗的”，这意味着它们的类型、形状或位置会阻止药物与其结合。
加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员现在正在探索 RNA 结合蛋白的治疗潜力，这是一个相对未开发的癌症驱动分子家族。在基因 ( DNA ) 被转录成 RNA 后，这些蛋白质提供了额外的细胞控制层，决定了哪些 RNA 拷贝被翻译成其他蛋白质，哪些不被翻译。像许多控制细胞生长的分子系统一样，当 RNA 结合蛋白发生故障时，它们会促进肿瘤的发展。
在他们今天（2021 年 7 月 2 日）在Molecular Cell上发表的最新研究中，加州大学圣地亚哥分校医学院团队在人类细胞和小鼠模型中发现，RNA 结合蛋白代表了一类新的癌症药物靶标，包括三联阴性乳腺癌，一种特别难以治疗的癌症，因为它缺乏大多数其他分子药物靶点。
三阴性乳腺癌细胞显示在左侧。如果没有 RNA 结合蛋白 YTHDF2（右），存活的癌细胞就会减少。学分：加州大学圣地亚哥分校健康科学
一种特别突出的 RNA 结合蛋白：YTHDF2。当研究人员从移植到小鼠体内的人类三阴性乳腺肿瘤中基因去除 YTHDF2 时，肿瘤的体积缩小了大约 10 倍。
加州大学圣地亚哥分校医学院细胞和分子医学教授、资深作者 Gene Yeo 博士说：“我们很高兴 RNA 结合蛋白看起来可能成为癌症的新型药物靶点。” “我们还不确定在这种情况下它们有多容易被吸毒，但我们已经建立了一个坚实的框架来开始探索它们。”
Yeo 与他实验室的研究生 Jaclyn Einstein 博士一起领导了这项研究。爱因斯坦将加入一家从实验室分离出来的创业公司，探索 YTHDF2 的成药性。
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Yeo 的团队长期以来一直在研究 RNA 结合蛋白在许多其他疾病中的作用。例如，在 2016 年，他们发现一种此类蛋白质的突变 通过扰乱关键的细胞信息系统而导致 ALS 。
为了开始探索将 RNA 结合蛋白作为抗癌药物靶点，研究人员转向了一种被称为合成致死率的古老哲学。在这种一次两次的方法中，他们从设计为过度产生另一种众所周知的癌症驱动分子的人类乳腺细胞开始，并寻找这些细胞特有的其他漏洞。
研究人员使用 CRISPR 基因编辑技术将这些癌细胞中的 RNA 结合蛋白一一系统地沉默。他们发现了 57 种 RNA 结合蛋白，当它们被抑制时，会杀死具有已知过度活跃癌症驱动因子的癌细胞。合成致死方法的优点是不产生癌症驱动分子的正常细胞应该不受治疗影响。在这 57 种 RNA 结合蛋白中，YTHDF2 似乎最有希望。
Yeo 的团队 最近还开发 了一种新的实验室技术，称为通过 APOBEC 介导的分析 (STAMP) 测量目标，这使他们能够测量以前基本上不可见的东西：RNA 结合蛋白如何与单个细胞内的 RNA 分子相互作用。
研究人员在这项研究中使用 STAMP 来详细了解构成乳腺肿瘤的各种细胞在没有 YTHDF2 的情况下如何表现。该方法表明，缺乏 YTHDF2 的癌细胞会因压力诱导的细胞凋亡而死亡，这是细胞用来破坏自身的一种精心控制的机制。细胞凋亡应该关闭功能障碍的细胞，这样肿瘤就不会出现，但它并不总是有效。通过去除 YTHDF2，他们设法重新激活了这种细胞死亡信号。
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为了测试通过抑制 YTHDF2 治疗癌症的安全性，研究人员设计了在成年身体的每个细胞中都缺乏 YTHDF2 的小鼠，而不仅仅是移植的乳腺癌细胞。这些老鼠看起来完全正常——它们不仅没有肿瘤，体重或行为也没有变化。
“那些原本健康的老鼠告诉我们，我们可能期望通过靶向 YTHDF2 起作用的潜在疗法的副作用最小，”爱因斯坦说。