化学开关引发的阿尔茨海默氏症相关蛋白质的毒性
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受阿尔茨海默氏症影响的脑神经细胞的插图。
对引起 tau 蛋白毒性的氨基酸的关注可能会导致新的疗法。
东京都立大学的研究人员发现，一种被称为tau的关键蛋白质的特定化学特征可能会导致它在大脑中积聚并引发阿尔茨海默氏症等疾病。他们发现某些氨基酸上的二硫键起到稳定 tau 的作用并导致其积累，随着氧化应激的增加，这种作用会变得更糟。确定触发 tau 积累的化学靶点可能会导致突破性治疗。
tau蛋白是生物细胞健康功能的关键。它有助于形成和稳定微管，这些细丝在细胞内部纵横交错，有助于保持它们的结构刚性，并为细胞器之间的分子穿梭提供“高速公路”。但是，当它们没有正确形成时，它们会积聚并形成粘性团块。在大脑中，这些聚集物会阻止神经元的放电并导致广泛的神经退行性疾病，称为tau蛋白病，其中一种是阿尔茨海默病。科学家们找到将 tau 从细胞功能不可或缺的部分转变为致命病理学的“开关”非常重要。
由东京都立大学副教授 Kanae Ando 领导的团队一直在使用果蝇等模式生物来揭示 tau 蛋白的特定特征如何导致其停止正常工作。果蝇可以通过基因改造来表达与人类相同的 tau 蛋白。通过系统地修改编码 tau 的部分基因，他们一直试图确定突变 tau 蛋白的某些特征如何影响它们的行为。
带有带有硫醇基 (S) 的半胱氨酸基团的 Tau 蛋白在氧化应激下发生化学变化以形成二硫键，从而形成可聚集的 tau 蛋白的有毒突变体。这些会导致神经退化。抗氧化剂可以帮助将这些还原为硫醇；然后这些正常的 tau 蛋白可以被细胞自然清除。学分：东京都立大学
在他们最近的工作中，他们发现在两个不同位置（C291 和 C322）被称为半胱氨酸的蛋白质中氨基酸残基的改变对 tau 的数量和毒性产生了巨大影响。在进一步的突破中，该团队确定了导致它们对正常细胞功能有毒的特定化学特征，即这些半胱氨酸基团形成的二硫键。当细胞置于活性氧含量升高的环境中时，tau 的毒性积累会变得更糟，因为半胱氨酸上的硫醇基团被氧化形成二硫键。氧化应激升高的生化环境与 tau蛋白病患者的情况相似。抗氧化剂的共同表达以抵消这种影响有助于自然过程清除 tau 蛋白，从而显着降低 tau 水平。
该团队希望准确了解哪些化学基团导致 tau 毒性可能会导致减少或防止 tau 积累的新疗法，从而帮助世界各地的 tau 病患者。