监测癌细胞状态可以发现其对各种癌症药物的敏感度
麻省理工学院的研究人员发现，胰腺癌患者的肿瘤细胞可以以三种状态存在：经典（染成紫色和绿色）、基础（染成红色）和中间（重叠的紫色、绿色和红色）。学分：汉娜·威廉姆斯
研究结果还表明，胰腺肿瘤细胞可以通过改变其环境而被迫进入更易感的状态。
在过去的几十年里，科学家们在了解可能导致癌症的基因突变方面取得了长足的进步。对于某些类型的癌症，这些发现导致了针对特定突变的药物的开发。
然而，仍有许多类型的癌症没有此类靶向治疗可用。来自麻省理工学院、达纳法伯癌症研究所和其他机构的一组研究人员现在正在研究另一种细胞特征——RNA表达模式——是否会影响药物反应，并可用于识别肿瘤可能易感的治疗方法。
在一项针对胰腺癌细胞的新研究中，研究人员确定了三种典型的 RNA 表达状态，并揭示了它们对各种抗癌药物的敏感性差异。他们还发现，改变肿瘤微环境可以将肿瘤细胞从一种状态驱动到另一种状态，这可能提供一种使它们更容易受到特定药物影响的方法。
“我们在这篇论文中展示的是，癌细胞状态是可塑性的，以响应微环境，并对药物敏感性产生巨大影响。这为思考药物开发以及如何为个体患者选择药物开辟了新的前沿，”麻省理工学院医学工程与科学研究所 (IMES) 的核心成员、化学副教授和校外成员 Alex Shalek 说麻省理工学院科赫综合癌症研究所的。他还是MGH、麻省理工学院和哈佛大学拉贡研究所的成员，也是布罗德研究所的成员。
Shalek 和 Brian Wolpin，哈佛医学院和 Dana-Farber 癌症研究所的医学副教授；William Hahn，哈佛医学院医学教授和 Dana-Farber；和 Andrew Aguirre，哈佛医学院和 Dana-Farber 的医学助理教授；是该研究的高级作者，该研究于 2021 年 12 月 9 日发表在Cell上。该论文的主要作者是哈佛医学院和 Dana-Farber 的医学讲师 Srivatsan Raghavan；Peter Winter，麻省理工学院博士后；麻省理工学院研究生Andrew Navia；哈佛医学院和 Dana-Farber 的医学研究员 Hannah Williams。
细胞状态
对细胞基因组进行测序可以揭示与癌症相关的突变，但识别这些突变并不总能提供可用于治疗特定肿瘤的信息。为了生成可用于帮助选择更有针对性的治疗方法的额外数据，Shalek 和其他研究人员已转向单细胞 RNA 测序，该测序揭示了每个细胞在某个时刻表达的基因。
“在很多情况下，遗传学非常重要，你可以开发这些非常精确的药物来靶向突变或易位，”Navia 说。“但在许多情况下，单独的突变并不能为你提供一种相对于健康细胞靶向癌细胞的有效方法。”
在这项研究中，研究人员分析了来自胰腺导管腺癌 (PDAC) 的细胞。可用于治疗胰腺肿瘤的靶向药物很少，因此大多数患者接受的化疗药物最初可能有效，但随着肿瘤变得耐药，往往会停止工作。使用单细胞 RNA 测序，研究人员分析了来自胰腺癌患者的大约 25 个转移性肿瘤样本。
先前对胰腺肿瘤细胞 RNA 的分析揭示了两大类细胞状态：基底样（一种更具侵袭性的状态）和经典细胞状态。在这项新研究中，研究人员确定了第三种状态，它似乎是这两者之间的中间状态。研究人员说，当癌细胞从经典过渡到基底样时，它们可能会通过这种状态。
研究人员还发现，癌细胞生长的环境在决定它们的状态方面起着关键作用。在这项研究中，他们从每位患者的活检中培养出匹配的“类器官”或微小的癌症聚集体。这种类器官通常用于精准医疗管道，以模拟个体患者的肿瘤，以帮助识别可能对这些个体有用的药物。
当将每个体内单细胞谱与匹配的离体类器官模型进行比较时，研究人员发现，与直接从同一患者身上检查的癌细胞相比，类器官通常以不同的 RNA 状态存在。“我们在原始肿瘤及其模型中看到相同的DNA突变，但当我们开始检查它们在 RNA 水平上的样子时，我们发现它们非常非常不同，”Shalek 说。
他说，这表明肿瘤的状态可能会受到其生长条件的影响，而不仅仅是其遗传因素。研究人员还发现，它们可以通过改变生长条件来驱动癌细胞，甚至是建立已久的细胞系模型，在不同状态之间切换。例如，用 TGF-beta 处理细胞会使它们进入更具攻击性的基础状态，而去除 TGF-beta 会导致细胞在培养皿中恢复到经典状态。
研究人员说，处于这些状态中的细胞依赖于不同的细胞信号通路来生存，因此了解细胞状态对于选择正确的药物来治疗特定肿瘤至关重要。
“当我们开始研究药物敏感性时，很明显，同一个模型被推入不同的状态，对药物的反应会非常不同，”纳维亚说。“当我们考虑选择药物和避免耐药性时，这些特定于州的敏感性变得至关重要。如果您不知道正确的状态，您可能会选择完全错误的化合物并尝试针对错误的途径。如果不考虑可塑性，癌症可能只会暂时做出反应，直到其细胞改变状态。”
靶向治疗
研究结果表明，进一步分析遗传学、细胞状态和肿瘤微环境之间的相互作用，可以帮助研究人员开发能够有效针对个体患者肿瘤的新药。
“我们并没有抹去几十年来对癌症作为一种遗传疾病的理解，但我们肯定说我们需要更好地理解遗传和状态之间的交叉点，”温特说。“细胞状态绝对与某些模型的潜在敏感性有关，因此也与患者和特定药物有关。”
通过改变微环境中的信号可以将癌细胞从一种状态驱动到另一种状态的发现提高了通过治疗性改变肿瘤微环境以可预测的方式将癌细胞锁定到特定状态的可能性，然后给予单独的药物靶向即锁定状态，增强治疗效果。
麻省理工学院的团队与他们在 Dana-Farber 的同事们现在正在运行更大的药物筛选，以测量每种药物如何影响不同状态的胰腺癌细胞。他们还在研究其他类型的癌症，以确定这些癌细胞是否也能够响应其微环境的变化而在不同状态之间转换。
参考文献：
“微环境驱动胰腺癌中的细胞状态、可塑性和药物反应”，作者：Srivatsan Raghavan、Peter S. Winter、Andrew W. Navia、Hannah L. Williams、Alan DenAdel、Kristen E. Lowder、Jennyfer Galvez-Reyes、Radha L. Kalekar, Nolawit Mulugeta, Kevin S. Kapner, Manisha S. Raghavan, Ashir A. Borah, Nuo Liu, Sara A. Väyrynen, Andressa Dias Costa, Raymond WS Ng, Junning Wang, Emma K. Hill, Dorisanne Y. Ragon , Lauren K. Brais, Alex M. Jaeger, Liam F. Spurr, Yvonne Y. Li, Andrew D. Cherniack, Matthew A. Booker, Elizabeth F. Cohen, Michael Y. Tolstorukov, Isaac Wakiro, Asaf Rotem, Bruce E. Johnson, James M. McFarland, Ewa T. Sicinska, Tyler E. Jacks, Ryan J. Sullivan, Geoffrey I. Shapiro, Thomas E. Clancy, Kimberly Perez, Douglas A. Rubinson, Kimmie Ng, James M. Cleary, Lorin Crawford , 斯科特 R. 马纳利斯, 乔纳森 A. 诺瓦克,Brian M. Wolpin、William C. Hahn、Andrew J. Aguirre 和 Alex K. Shalek，2021 年 12 月 9 日，细胞。
DOI: 10.1016/j.cell.2021.11.017
该研究的部分资金来自美国国立卫生研究院、科赫研究所和达纳-法伯/哈佛癌症中心桥梁项目、麻省理工学院路德维希分子肿瘤学中心、贝克曼青年研究员计划、斯隆化学奖学金、和皮尤-斯图尔特癌症研究学者计划。