新的免疫治疗药物组合显示出治疗胰腺癌的早期潜力
在这种胰腺肿瘤中，经过麻省理工学院研究人员开发的新型联合免疫疗法治疗后，T 细胞（粉红色）已浸润肿瘤细胞（标记为绿色）。来源：威廉·弗里德-帕斯特
研究人员发现三种免疫治疗药物一起使用可以消除小鼠的胰腺肿瘤。
胰腺癌每年影响约 60,000 名美国人，是最致命的癌症之一。确诊后，只有不到 10% 的患者能存活五年。
虽然一些化学疗法最初是有效的，但胰腺肿瘤通常会对它们产生抗药性。这种疾病也被证明难以用免疫疗法等新方法治疗。然而，麻省理工学院的一个研究小组现在已经开发出一种免疫治疗策略，并表明它可以消除小鼠的胰腺肿瘤。
这种新疗法是三种药物的组合，有助于增强人体自身对肿瘤的免疫防御能力，预计将于今年晚些时候进入临床试验。
“我们没有很多治疗胰腺癌的好选择。这是一种临床上的毁灭性疾病，”麻省理工学院科赫综合癌症研究所的高级博士后威廉弗里德-帕斯特说。“如果这种方法导致患者产生持久的反应，它将至少对患者的一部分生活产生重大影响，但我们需要看看它在试验中的实际表现。”
Freed-Pastor 也是 Dana-Farber 癌症研究所的医学肿瘤学家，他是这项新研究的主要作者，该研究于 2021 年 8 月 5 日发表在Cancer Cell上。泰勒杰克斯是该论文的资深作者，David H. Koch 生物学教授和科赫研究所成员。
免疫攻击
人体的免疫系统包含可以识别和破坏表达癌性蛋白质的细胞的 T 细胞，但大多数肿瘤会产生高度免疫抑制环境，使这些 T 细胞失能，从而帮助肿瘤存活。
免疫检查点疗法（目前临床上使用的最常见的免疫疗法形式）通过解除这些 T 细胞的制动，使它们恢复活力，从而破坏肿瘤。一类已在治疗多种癌症方面取得成功的免疫治疗药物靶向 PD-L1（一种关闭 T 细胞的癌症相关蛋白）和 PD-1（PD-L1 结合的 T 细胞蛋白）之间的相互作用。阻断 PD-L1 或 PD-1 的药物，也称为检查点抑制剂，已被批准用于治疗黑色素瘤和肺癌等癌症，但它们对胰腺肿瘤的作用很小。
一些研究人员假设这种失败可能是由于胰腺肿瘤不表达尽可能多的癌蛋白，即新抗原。这将使 T 细胞攻击的目标更少，因此即使 T 细胞受到检查点抑制剂的刺激，它们也无法识别和破坏肿瘤细胞。
然而，最近的一些研究表明，麻省理工学院的新研究证实，许多胰腺肿瘤确实表达了癌症特异性新抗原。这一发现使研究人员怀疑，除了 PD-1/PD-L1 系统之外，可能是一种不同类型的制动器正在使胰腺癌患者的 T 细胞失效。
在一项使用胰腺癌小鼠模型的研究中，研究人员发现，事实上，PD-L1 在胰腺癌细胞上的表达并不高。相反，大多数胰腺癌细胞表达一种叫做 CD155 的蛋白质，它可以激活 T 细胞上一种叫做 TIGIT 的受体。
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当 TIGIT 被激活时，T 细胞进入一种称为“T 细胞衰竭”的状态，在这种状态下它们无法对胰腺肿瘤细胞发起攻击。在对胰腺癌患者切除的肿瘤的分析中，研究人员观察到约 60% 患者的 TIGIT 表达和 T 细胞衰竭，他们还发现患者肿瘤细胞上的 CD155 水平较高。
“CD155/TIGIT 轴的功能与更成熟的 PD-L1/PD-1 轴非常相似。TIGIT 在 T 细胞上表达，并对这些 T 细胞起到制动作用，”Freed-Pastor 说。“当 TIGIT 阳性 T 细胞遇到任何表达高水平 CD155 的细胞时，它基本上可以关闭该 T 细胞。”
药物组合
然后，研究人员着手研究他们是否可以利用这些知识来使疲惫的 T 细胞恢复活力并刺激它们攻击胰腺肿瘤细胞。他们测试了多种抑制 PD-1 和 TIGIT 的实验药物组合，以及另一种称为 CD40 激动剂抗体的药物。
CD40 激动剂抗体，其中一些目前正在临床评估以治疗胰腺癌，是激活 T 细胞并将其驱入肿瘤的药物。在对小鼠的测试中，麻省理工学院的团队发现，针对 PD-1 的药物对自身几乎没有影响，正如之前对胰腺癌所显示的那样。他们还发现，CD40 激动剂抗体与 PD-1 抑制剂或 TIGIT 抑制剂联合使用能够阻止某些动物的肿瘤生长，但不会显着缩小肿瘤。
然而，当他们将 CD40 激动剂抗体与 PD-1 抑制剂和 TIGIT 抑制剂结合使用时，他们发现了显着的效果。接受这种治疗的大约一半动物的胰腺肿瘤缩小了，而在 25% 的小鼠中，肿瘤完全消失了。此外，停止治疗后肿瘤没有再生。“我们显然对此感到非常兴奋，”Freed-Pastor 说。
与帮助资助这项研究的 Lustgarten 胰腺癌研究基金会合作，麻省理工学院的团队寻找了两家制药公司，它们之间正在开发一种 PD-1 抑制剂、TIGIT 抑制剂和 CD40 激动剂抗体。这些药物均未获得 FDA 批准，但均已进入 2 期临床试验。三联疗法的临床试验预计将于今年晚些时候开始。
“这项工作使用高度复杂的基因工程小鼠模型来研究胰腺癌免疫抑制的细节，结果表明这种破坏性疾病的潜在新疗法，”杰克斯说。“我们正在尽快推动在患者身上测试这些疗法，并感谢 Lustgarten 基金会和 Stand Up to Cancer 为支持这项研究提供的帮助。”
除了临床试验，麻省理工学院的团队计划分析哪种类型的胰腺肿瘤可能对这种药物组合反应最好。他们还在做进一步的动物研究，看看他们是否可以将治疗的有效性提高到他们在本研究中看到的 50% 以上。