发现:大多数致病遗传变异实际上导致疾病的风险较低
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西奈山伊坎医学院的研究人员发现，大多数致病突变实际上导致疾病的风险较低。图片由纽约州西奈山的 Do lab 提供
西奈山研究人员的大型生物库研究结果可能有助于医生更好地评估真正的疾病风险。
想象一下在基因测试中获得阳性结果。医生告诉你，你有一个“致病基因变异”，或已知会增加患乳腺癌或糖尿病等疾病的机会的DNA序列。但这些机会到底是多少——10%？百分之五十？一百？目前，这不是一个容易回答的问题。
为了满足这一需求，西奈山伊坎医学院的研究人员分析了存储在两个大型生物库中的数千人的 DNA 序列和电子健康记录数据。总体而言，他们发现致病性遗传变异实际上可能导致疾病的可能性相对较低——约为 7%。尽管如此，他们还发现一些变异，例如与乳腺癌相关的变异，与广泛的疾病风险有关。发表在JAMA上的结果可能会改变报告与这些变异相关的风险的方式，并且有朝一日，有助于指导医生解释基因检测结果的方式。
“这项研究的一个主要目标是产生有用的高级统计数据，以定量评估已知的致病基因变异可能对个体患病风险的影响，”遗传学和基因组科学副教授 Ron Do 博士说。伊坎西奈山查尔斯布朗夫曼个性化医学研究所的成员。
在过去的 20 年中，科学家们发现了数十万种可能导致多种疾病的变异。然而，由于这些发现的性质，很难估计或提供关于每个基因变异发生这种情况的真正风险的统计数据。到目前为止，大多数估计都是基于涉及少数受试者的研究，这些受试者要么是有疾病史的家庭成员，要么是在特定疾病诊所招募的。但是像这样的不使用随机选择的大量人群的研究可能会高估变异带来的风险。
在这项研究中，研究人员通过在 72,434 个人的大规模 DNA 测序数据中搜索 37,780 种已知变异，然后扫描每个人的健康记录以进行相应的疾病诊断，从而解决了这个问题。广泛的搜索涉及西奈山 Bio Me ® 生物银行计划的 29,039 名参与者和英国生物银行的 43,395 名参与者。
该研究由 Do 博士实验室的医学博士候选人 Iain S. Forrest 领导，他从之前在美国国立卫生研究院 (NIH) 获得学士学位后奖学金的临床经验中获得了灵感。
“这项研究的想法来自一次头脑风暴会议，”福雷斯特先生说。“博士。Do 和我讨论了建立更好的疾病风险分类系统的必要性。目前，变体按广泛的标签分类，例如“致病”或“良性”。正如我在诊所中了解到的，这些标签有很多灰色区域。那时我们意识到将 DNA 序列数据与电子健康记录联系起来的生物库是满足这一需求的无与伦比的机会。”
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初步结果表明，他们数据集中的 157 种疾病可以与 5,360 种变异相关联，这些变异被广泛引用的 NIH 支持的公共图书馆 ClinVar 定义为“致病”，或生物信息学算法预测的“功能丧失” . 平均而言，“外显率”或变异与疾病诊断相关的机会很低，特别是 6.9%。同样，平均风险差异也很低，它描述了具有变异的个体与没有变异的个体的疾病风险增加。
“起初，我对结果感到非常惊讶。我们发现的风险低于我的预期，”Do 博士说。“这些结果提出了我们应该如何对这些变体的风险进行分类的问题。”
尽管有这些结果，但与某些遗传变异相关的风险仍然很高。例如，乳腺癌基因BRCA1和BRCA2的致病变异平均外显率为 38%，个别变异的外显率介于 0% 和 100% 之间。
进一步的结果证明了使用生物样本库数据的其他优势。在一个例子中，研究人员能够计算与年龄相关疾病相关的个体变异的风险，例如某些形式的 2 型糖尿病以及乳腺癌和前列腺癌。平均而言，这些变异的外显率对于 70 岁以上的人约为 10%，而对于 20 岁以上的人来说约为 8%。
研究小组还发现，某些变体的存在可能取决于个人的种族，并确定了 100 多种在非欧洲血统的个体中特别发现的变体。
最后，作者列出了研究本身可能低估或高估报告风险的几种潜在方式。
“虽然需要做更多的研究，但我们认为这项研究是朝着最终为医生和患者提供进行更精确诊断所需的准确和细致入微的信息迈出的良好的第一步，”Do 博士说。
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参考：
“有害临床变异的基于人群的外显率”，Iain S. Forrest, BS；Kumardeep Chaudhary，博士；Ha My T. Vy，博士；本 O. Petrazzini，理学士；Shantanu Bafna，硕士；丹尼尔 M.乔丹，博士；Ghislain Rocheleau，博士；Ruth JF Loos，博士；Girish N. Nadkarni，医学博士；Judy H. Cho，医学博士和 Ron Do，博士，2022 年 1 月 25 日，美国医学会杂志。
DOI: 10.1001/jama.2021.23686
这项工作得到了美国国立卫生研究院 (GM124836、GM007280、HL139865 和 HL155915) 的支持。